NEOPLASIA NEUROENDOCRINA DE COLON Y RECTO

Es una patología neoplásica primaria de estirpe epitelial que muestra diferenciación, tanto morfológica como de inmunofenotipo, de tipo neuroendocrino. De aparición esporádica o más raramente asociado a síndromes familiares. También se ha relacionado su aparición a procesos inflamatorios de larga evolución como la enfermedad inflamatoria intestinal. Se clasifican empleando el esquema de la OMS 2019 en: Tumores neuroendocrinos (NET), carcinomas neuroendocrinos (NEC) y neoplasias neuroendocrinas-no neuroendocrinas mixtas (MiNEN).

Endoscopia

1.1

Localización:

Preferentemente en recto (entre tercios medio y distal; otros reportes señalan una localización de 5 a 10cm por encima de la línea dentada).
También se pueden localizar en sigmoides y ciego más que en otras áreas de colon.
Conviene resaltar que las neoplasias neuroendocrinas de apéndice no se tratan en este apartado.

1.2

Aspecto:

En colon: Puede presentarse como:
- Lesiones tumorales únicas de aspecto submucoso, redondeadas, con tonalidad amarillenta, en ocasiones más oscura (rojiza), que pueden alcanzar los 5cms.
- Las neoplasias neuroendocrinas de colon derecho presentan aspecto tumoral más comúnmente.
- Lesiones polipoides, pequeñas de 2 a 3mm, de color amarillo.
En recto:
- Usualmente tiene tamaño menor de 20mm pudiendo presentarse con una morfología variada (lesiones sésiles, tipo submucosa, umbilicada o polipoide).
- Presentación más común: lesiones polipoides pequeñas de tonalidad beige que sobre eleva la mucosa.
Cabe resaltar que características endoscópicas como erosión, hemorragia o un tamaño mayor a 2 cm, sugiere una neoplasia neuroendocrina pobremente diferenciada.

Microscopía

2.1

Arquitectura:

Población neoplásica de crecimiento infiltrativo y de localización predominantemente submucosa con ocasional extensión a base de mucosa.

2.2

Población neoplásica:

NET:
- Células neoplásicas uniformes con núcleo redondo u oval con cromatina en "sal y pimienta" y baja razón núcleo-citoplasma.
- Nucleolo inconspicuo y sin atipia.
- Mitosis infrecuentes y por lo general sin necrosis.
- Patrones arquitecturales:
  - Organoide (patrón A): Distribución a modo de islas o nidos. Más frecuente en colon.
  - Trabecular (patrón B): Distribución acintada o reticular. Más frecuente en recto.
  - Acinar (patrón C)
  - Patrón de células pequeñas (patrón D): Disposición difusa acompañado de necrosis en ocasiones. Infrecuente en NETs.
- No es raro identificar varios patrones en una misma lesión.
NEC: Pueden tener dos tipos de presentación:
- Tipo células pequeñas:
  - Núcleos fusiformes, hipercromáticos, amoldados con empalizada periférica y escaso citoplasma.
  - Actividad mitótica intensa, apoptosis, necrosis e invasión vascular.
  - Distribución en sábanas sólidas (patrón E) o nidos.
  - No suele tener nucléolo prominente ni pleomorfismo.
  - En ocasiones, puede identificarse efecto Azzopardi.
- Tipo células grandes:
  - Núcleos grandes, vesiculares, con cromatina gruesa y nucléolo prominente.
  - Citoplasma eosinofílico, de distribución organoide.
  - Numerosas mitosis y necrosis frecuente.
MiNEN:
- Requisito histopatológico: identificación de al menos 30% de cada componente en la lesión.
- Combinaciones posibles: neoplasias de estirpe neuroendocrina (NET o NEC) y no neuroendocrina (Ej. adenocarcinoma, carcinoma escamoso o adenoma).
- Combinación más frecuente en colon: adenoma/adenocarcinoma-NEC.

Estudio complementario inmunohistoquímica

3.1

Sinaptofisina:

Proteína que participa en la sinapsis.
Positividad citoplásmica, indica diferenciación neuronal y neuroendócrina.
En neoplasias neuroendocrinas de colon suelen ser positivas.

3.2

Cromogranina:

Proteína que participa en la liberación de diferentes graninas.
Positividad citoplásmica granular, indica diferenciación neuronal, endócrina y neuroendocrina.
Positividad variable principalmente a la cromogranina A, en particular los NECs.
NETs rectales de células L podrían resultar negativos para cromogranina A (producen cromogranina B).

3.3

CDX2:

Factor de transcripción de homeobox nuclear responsable del desarrollo de células epiteliales intestinales.
Patrón de tinción nuclear.
Positivo en neoplasias neuroendocrinas de colon y recto a excepción de las derivadas de células L.

3.4

Enolasa:

Enzima citoplasmática expresada en células y tumores neuroendocrinos.
Patrón de tinción citoplasmático.
Expresión positiva incluso en tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados.

3.5

CD56:

Glicoproteína de unión homofílica con función en la adhesión célula-célula.
Patrón de tinción de membrana.
Mayor positividad en colon derecho que en colon izquierdo y recto.

3.6

SSTR2 y SSTR5:

Receptores acoplados de proteína G.
Patrón de tinción de membrana y citoplasma.
Posibles factores pronósticos para predecir la supervivencia.

3.7

KI67:

Proteína nuclear expresada en las fases activas del ciclo celular.
Patrón de tinción nuclear, indica proliferación celular.
Esencial para gradación.

3.8

GLP1:

Derivado del procesamiento post trasduccional del péptido proglucagón.
Patrón de tinción citoplasmático.
Positivo en NETs rectales de células L.
Considerar su solicitud ante negatividad para CDX2 y serotonina.

3.9

PP (Polipéptido pancreático):

Péptido de 36 aminoácidos producido por células PP del páncreas.
Patrón de tinción citoplasmático.
Positivo en NETs rectales de células L.
Considerar su solicitud ante negatividad para CDX2 y serotonina.

3.10

Serotonina:

Neurotransmisor y hormona.
Patrón de tinción citoplasmático.
Positivo en NETs rectales de células C.

3.11

SATB2:

Proteína de unión de factor de transcripción.
Patrón de tinción nuclear.
Diferencia origen apendicular y rectal del pancreático.

3.12

PAP (Fosfatasa ácida prostática):

Isoenzima de fosfatasa ácida.
Patrón de tinción citoplasmático.
Diferencia origen rectal de NETs de células L de su origen apendicular.

Criterios diagnósticos

4.1

Gold Standard: Histológico e inmunohistoquímico.

4.2

Para plantear el diagnóstico de neoplasia neuroendocrina se requiere:

Identificar las características histológicas previamente descritas. No existe un score que indique cuántas características son necesarias, pero empíricamente se da mayor importancia al monomorfismo nuclear y a las características citológicas.
Comprobar la positividad a la inmunohistoquímica característica (cromogranina, sinaptofisina y Ki-67 como inicio).

Tipificación histológica

5.1

Clasificación OMS 2019:

Tumores neuroendocrinos (NET): Neoplasias neuroendocrinas bien diferenciados.
- En colon tienen peor pronóstico en relación a su contraparte rectal.
- Subtipos en recto:
  - NETs rectales de células L: Tumores productores del PP/PYY. Más frecuentes en recto (ocasionalmente en sigmoides distal). Generalmente lesiones pequeñas (<1cm). Arquitectura trabecular o pseudo glandular con citología blanda.
  - NETs rectales de células EC: Tumores productores de serotonina.
Carcinomas neuroendocrinos (NEC): Neoplasias neuroendocrinas pobremente diferenciadas.
- Representan alrededor de la mitad de los NENs en colon.
- Subtipos:
  - Tipo células pequeñas
  - Tipo células grandes: Más frecuente en NECs de colon (grandes sábanas de células grandes con necrosis).
Neoplasias neuroendocrinas-no neuroendocrinas mixtas (MiNEN): Grupo heterogéneo con diferentes características según componentes.

Gradación histológica

6.1

Tumor neuroendocrino (NET): Según índice mitótico y Ki-67.
Carcinoma neuroendocrino (NEC): Por definición es de alto grado (índice mitótico >20/mm2 e índice de Ki-67 >20%).
Neoplasias neuroendocrinas-no neuroendocrinas mixtas (MiNEN): Estratificación pronóstica según componentes:
- MiNENs de bajo grado de malignidad: Combinación de adenoma y NET (MANET).
- MiNENs de grado intermedio: Compuesto por adenocarcinoma y NET.
- MiNENs de alto grado: Combinación de NEC con adenoma/adenocarcinoma (MANEC) o NEC con carcinoma escamoso.
La gradación se realiza definitivamente en la pieza quirúrgica.

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