DISPLASIA/NEOPLASIA INTRAEPITELIAL

Es un término empleado para describir una lesión neoplásica premaligna intraepitelial con integridad de la membrana basal, basado en los principios histológicos de atipia celular, diferenciación anormal y arquitectura desorganizada. Su etiología está asociada a factores ambientales como a infección por H. pylori. Su patogénesis estaría en relación a inactivación mutacional del gen supresor tumoral APC y subsecuentes mutaciones de los genes KRAS y p53. Tiene una prevalencia variable entre grupos poblacionales (de 0.5-20%)

Endoscopía

1.1

Localización: Variable, algunos autores la localiza principalmente en antro e incisura angularis. Puede ser multifocal.

1.2

Aspecto: Se presenta como:

1.2.1

Lesiones planas o tipo placa.

1.2.2

Lesiones elevadas (también denominado displasia polipoide o algunas veces se usa el término de adenoma, aunque esto último es discutible)

1.2.3

Lesiones deprimidas, Úlceras, erosión o cicatrices. Estas lesiones se asocian con mayor frecuencia a displasias de alto grado.

1.2.4

Ocasionalmente puede verse como mucosa normal por lo que puede pasar desapercibida.

Microscopía: Se caracteriza por presentar cambios nucleares y/o cito arquitecturales confinados al epitelio (con integridad de membrana basal). Los hallazgos histológicos varían dependiendo del tipo histológico. Así tenemos:

2.1

Fenotipo intestinal, adenomatoso o displasia tipo I:

2.1.1

Arquitectura: Con atipia, caracterizada por glándulas aglomeradas, deformadas, dilatadas, de configuración tubular, papilar o velloso. Los casos de alto grado presentan glándulas fusionadas con formación de estructuras cribadas.

2.1.2

Cambios epiteliales: Las glándulas y la superficie epitelial esta tapizadas por un epitelio columnar con atipia citológica consistente en núcleos alargados (a manera de lapiceros), seudoestratificados, sobrepuestos e hipercromáticos con pérdida de la polaridad nuclear y mitosis atípicas ocasionales. Adicionalmente, se puede identificar células caliciformes o de Paneth.

2.2

Fenotipo gástrico foveolar, también llamado displasia tipo II:

2.2.1

Arquitectura: Atípica, con: foveolas hiperplásicas, usualmente de patrón túbulo papilar. Ocasionalmente, se observan formas aserradas con pliegues intraluminales y quistes

2.2.2

Cambios epiteliales: Las glándulas están tapizadas por epitelio cúbico a columnar de citoplasma claro o tenuemente eosinofílico con atipia citológica caracterizada por núcleos redondos u ovales, con mínima seudoestratificación, hipercromáticos sin nucleolo prominente, también pérdida de la polaridad nuclear. Raramente acompañada de metaplasia intestinal.

2.3

Fenotipo gástrico pilórico:

2.3.1

Arquitectura: con atipia, caracterizada por glándulas aglomeradas, deformadas y dilatadas.

2.3.2

Las glándulas están tapizadas por epitelio cúbico (o cilíndrico bajo) de citoplasma claro, vesiculoso (o en vidrio esmerilado), sin la capa de mucina apical, con atipia citológica variable (pudiendo ser muy discreto o presentar pseudoestratificación nuclear, pérdida de la polaridad y pleomorfismo).

2.3.3

Las glándulas comprometidas se distribuyen por igual en toda la lesión sin predominio de la superficie como ocurre en el fenotipo foveolar.

Estudio inmunohistoquímico complementario:

3.1

p53: es un factor de transcripción, regulador esencial del ciclo celular y supresor tumoral. Cuyas funciones incluyen detener la proliferación de células genéticamente dañadas y direccionarlas hacia la apoptosis. Tiene un patrón de tinción nuclear y nos indica sobre expresión de la proteína mutada. Para considerarlo positivo, se debe ver una marcación intensa o en su defecto completamente negativa (patrón de tinción nulo). Su expresión es significativamente mayor en casos de adenomas (57%), en especial los de alto grado, y adenocarcinoma (50%), en relación a los cambios reactivos (6.9%).

3.2

IMP3: Es una proteína que funciona como factor de crecimiento y que participa en la embiogénesis de diferentes órganos como en el intestino delgado. Su positividad es citoplásmica, se ve un incremento de su expresión en displasias glandulares, especialmente en los de alto grado, lo que puede ayudar en la diferenciación con cambios epiteliales reactivos.

3.3

MUC5AC: Es una glicoproteína. Su marcación positiva es citoplásmica y nos indica diferenciación hacia un fenotipo gástrico foveolar.

3.4

MUC6: Es una glicoproteína. Su marcación positiva es citoplásmica y nos indica diferenciación hacia un fenotipo gástrico pilórico.

3.5

MUC2: Es una glicoproteína. Su marcación positiva es citoplásmica y nos indica diferenciación hacia un fenotipo intestinal.

3.6

CD10: Es una glicoproteína de superficie, su marcación positiva es de membrana y nos indica diferenciación a un fenotipo intestinal.

3.7

Lgl2: La pérdida de expresión basolateral normal de Lgl2 se ha asociado a displasia de tipo foveolar, mientras permanece normal en el epitelio gástrico inflamado.

Criterios para el diagnóstico histológico: El gold standard diagnóstico es histológico. Para plantear un diagnóstico de displasia en mucosa gástrica, el criterio histológico consiste en encontrar atipia arquitectural, así como atipia citológica sin maduración superficial ni ruptura de la membrana basal. El grupo de la dra. Montgomery plantea una definición técnica para displasia, la cual se basa en la pérdida de las "4 líneas" que son los niveles usualmente encontrados en las células de un epitelio normal: 1.-apice de la vacuola de mucina, 2.- Base de la vacuola de mucina, 3.- área de citoplasma, 3.- núcleos en la base). La disposición normal de estas líneas desaparecería en la displasia.

Tipificación histológica: Las displasias se pueden tipificar en:

5.1

Fenotipo intestinal o adenomatoso o tipo I: Localización predominante en cuerpo y fondo. Se pueden identificar las características histológicas descritas. Estudio complementario de inmunohistoquímica: MUC2, CD10 y CDX2 positivos, MUC6 y MUC5ac negativo.

5.2

Fenotipo gástrico (foveolar o pilórico): Más frecuentemente en región antropilórica. Se pueden identificar las características histológicas descritas. Estudio complementario de inmunohistoquímica: MUC5ac positivo en el foveolar, MUC6 puede ser positivo en glándulas de la base. Coexpresión de MUC5ac y MUC 6 positivo en el pilórico. CD10 negativo.

5.3

Fenotipo híbrido: Casos de displasia gástrica con al menos 10% de células con un segundo fenotipo (intestinal-foveolar)

También se han definido otros tipos especiales de displasia:

5.4

Displasia de criptas/fosas gástricas: se caracteriza por compromiso de las células de las criptas gástricas con maduración en el epitelio superficial. Este tipo de displasia es controversial porque es contraria a la definición tradicional de displasia, que exige ausencia de maduración superficial. Estudio de IHQ: MUC5AC expresión difusa, MUC6 restringida a la base de las criptas, CD10 negativo.

5.5

Displasia aserrada: Localizada en región de criptas con patrón micropapilar que se extiende hacia la superficie mucosa. Es MUC5AC positivo.

Gradación histológica: La displasia se gradúan teniendo en cuenta: la atipia nuclear (apiñamiento, hipercromasia y estratificación), actividad mitótica y distorsión arquitectural.

Los sistemas de gradación más reproductibles y clínicamente relevantes (Vienna, WHO 2019 y Padova international), emplean un sistema de gradación de dos niveles en:

6.1

Displasia de bajo grado: Se caracteriza por:

6.1.1

Arquitectura: Glándulas con mínima distorsión arquitectural, aglomeradas pero no fusionadas ni formando cribas.

6.1.2

Citología: Leve a moderada atipia con núcleos de cromatina densa, alargados "tipo cigarro" en el subtipo intestinal y redondos a ovalados en el foveolar. De localización basal, en ocasiones con pseudoestratificación (polaridad preservada), localizados en la mitad o dos tercios basales de la célula. Nucleolos usualmente no identificables, mitosis ocasionales y no atípicas.

6.2

Displasia de alto grado: Se caracteriza por mayor atipia que puede incluir:

6.2.1

Arquitectura: Compleja, con marcada distorsión. Glándulas pegadas ("back-to-back"). La presencia de marcado apiñamiento, formación de cribas o gemación es sugestiva de adenocarcinoma intramucoso. En ocasiones detritus necróticos intraglandulares.

6.2.2

Citología: Atipia citológica prominente, con células cuboidales a columnares que comprende núcleos grandes ovales o redondeados de bordes irregulares con cromatina aglutinada. Pérdida de polaridad parcial o total con presencia frecuente de núcleos en la superficie luminal. Nucleolos prominentes y mitosis frecuentes (incluyendo las atípicas).

*Por el momento se carece de un score histológico que nos determine las características suficientes para calificar una displasia como de alto o bajo grado. Más aún, muchas veces en una misma área displásica se pueden encontrar características de bajo y alto grado simultáneamente. Se recomienda que aun cuando la atipia nuclear sea leve, si la distorsión arquitectural es marcada (con variación de tamaño y forma de las glándulas) debería diagnosticarse como de alto grado.

Diagnóstico diferencial:

7.1

Cambios epiteliales regenerativos: se puede asemejar a displasia pues las células pueden tener atipia nuclear moderada y pérdida de mucina foveolar. El grupo de la dra. Montgomery plantea una pérdida de las "4 líneas" (niveles usualmente encontrados en las células de un epitelio normal: 1.-Vacuola de mucina, 2.- Base de la vacuola de mucina, 3.- área de citoplasma, 3.- núcleos en la base) en displasia a diferencia del epitelio regenerativo en el que se muestra preservado (No aplicable a displasias de las criptas ni en áreas adyacentes a erosión). Por otro lado, el epitelio reactivo puede mostrar mitosis, pero no son atípicas y no se presentan en la superficie.

7.2

Hiperproliferación foveolar atípica: Se asemejan en los cambios atípicos en la superficie epitelial. Sin embargo, a diferencia de la displasia, la hiperproliferación foveolar presenta citoplasma dañado, cúbico y atipia nuclear focal, carece de pseudoestratificación nuclear, carece de mitosis atípicas y coexiste con inflamación neutrofílica, erosiones o úlceras. Los casos más difíciles pueden diferenciarse con el estudio inmunohistoquímico de p53 y IMP3, que son negativos en los procesos no neoplásicos. El control y seguimiento, puede ayudar a diferenciarlos en el tiempo, dado que esta lesión reactiva no se suele identificar en controles posteriores.

7.3

Metaplasia intestinal hiperproliferativa (MIH): Se asemeja a la displasia de criptas en que puede mostrar glándulas de disposición "back-to-back" intestinalizadas con atipia celular y moderada tasa mitótica, sin compromiso de las células superficiales. Sin embargo, la MIH muestra una distribución irregular de las anomalías arquitecturales y células columnares maduras en la superficie. Además, ausencia de actividad proliferativa con Ki-67 y BCL2.

Referencias

WHO classification of Tumors Digestive system tumours. 5ta edición. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2019.
Greenson Diagnostic Gastrointestinal and Liver Pathology, Lippincott Williams &Wilkins, 2009.pag 52.
Odze RD, Goldblum JR: Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas, 2nd ed. Elsevier: Philadelfia 2009 pag 315 y 316.
Park DY, Srivastava A, Kim GH, et al. Adenomatous and foveolar gastric dysplasia: distinct patterns of mucin expression and background intestinal metaplasia. Am J Surg Pathol. 2008;32(4):524-533.
Chen ZM, Scudiere JR, Abraham SC, Montgomery E. Pyloric gland adenoma: an entity distinct from gastric foveolar type adenoma. Am J Surg Pathol 2009; 33: 186e93.
Lauwers Gy, Riddell R. Gastric epithelial dysplasia. Gut 1999;45:784. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/gut.45.5.784
Waters K, Salimian K, Assarzadegan N, Hutchings D, Makhoul E, Windon A, Wong M, Voltaggio L & Montgomery E. Cell polarity (the 'four lines') distinguishes gastric dysplasia from epithelial changes in reactive gastropathy (2021) Histopathology 78, 453-458. Doi: https://doi.org/10.1111/his.14242
Namrata S, Gregory Y. Lauwers. Gastric dysplasia: update and practical approach. Diagnostic Histopathology. Volume 21, Issue 8, 2015, Pages 312-322,ISSN 1756-2317. https://doi.org/10.1016/j.mpdhp.2015.06.022.
Matteo F et al. Lesions Indefinite for Intraepithelial Neoplasia and OLGA Staging for Gastric Atrophy, American Journal of Clinical Pathology, Volume 137, Issue 5, May 2012, Pages 727-732, https://doi.org/10.1309/AJCPEU41HTGXSJDQ
Kim A, Ahn SJ, Park DY, Lee BE, Song GA, Kim GH, Lauwers GY. Gastric crypt dysplasia: a distinct subtype of gastric dysplasia with characteristic endoscopic features and immunophenotypic and biological anomalies. Histopathology. 2016 May;68(6):843-9. doi: 10.1111/his.12860.
Abraham, S., Park, S., Lee, JH. et al. Genetic Alterations in Gastric Adenomas of Intestinal and Foveolar Phenotypes. Mod Pathol 16, 786-795 (2003). https://doi.org/10.1097/01.MP.0000080349.37658.5E
Cassaro M, Rugge M, Tieppo C, Giacomelli L, Velo D, Nitti D, Farinati F. Indefinite for non-invasive neoplasia lesions in gastric intestinal metaplasia: the immunophenotype. J Clin Pathol. 2007 Jun;60(6):615-21. doi: 10.1136/jcp.2006.040386. PMID: 17557866; PMCID: PMC1955067.